8 октября 1999

Ласкер Нобеля спросил (часть 2)

Что такое гипертония - объяснять вряд ли надо, а вот таинственный АПФ расшифровать не помешает. АПФ по-русски несколько неуклюже именуется "ангиотензинпревращающий фермент". Это важный компонент ренин-ангиотензиновой системы, одной из главных систем, регулирующих у нас кровяное давление. Как она работает? Как ни странно, за регулировку давления у человека отвечают прежде всего почки (впрочем, странного тут на самом деле мало, учитывая то, что вся работа почек построена на использовании кровяного давления). Специальные (юкстагломерулярные) клетки в посках произведят белок ренин. Ренин - это протеаза, то есть белок, способный расщеплять молекулы других белков на куски помельче. Основной субстрат ренина - ангиотензиноген, один из белков плазмы крови. Ренин откусывает короткий пептид (10 аминокислотных звеньев) от начала цепи ангиотензиногена, и получается ангиотензин-I. Но сам по себе ангиотензин-I мало активен как регулятор давления. Чтобы получить активную форму пептида, еще одна протеаза отщепляет от него две последних аминокислоты. Получившаяся молекула из восьми аминокислот и есть ангиотензин-II, а протеаза эта - ангиотензинпревращающий фермент, АПФ. Ангиотензин-II - мощный вазоконстриктор, то есть, он сужает сосуды, что в полном соответствии с законами гидродинамики приводит к повышению давления. К тому же АПФ разрушает другой пептид - брадикинин, который, наоборот, расширяет сосуды.

АПФ был открыт не нашими лауреатами. Но уже в конце 1960-х годов активную работу в этой области начинает вести биохимик Дэвид Кушман. Он стал первым, кто смог получить АПФ в достаточных количествах, охарактеризовать его свойства и разработать надежную методику для определения активности. В это же время химик-органик Мигуэль Ондетти, приехавший недавно в США из Аргентины, спокойно работал в секторе пептидного синтеза исследовательского центра фирмы "Бристоль-Майерс Сквибб". В 1968 году произошло с виду незаметное событие, которое привело в конце концов к сотрудничеству Кушмана и Ондетти - семинар англичанина сэра Джон Вейна (впоследствии, в 1982 году, он получит Нобелевскую премию за работы по простагландинам). Вейн рассказал об открытии бразильца Серхио Феррейры - специалиста по змеиным ядам. Феррейра обнаружил, что какой-то пептид в яде бразильской жарараки, дальней родственницы щитомордников и гремучих змей, ингибирует АПФ. Отравление ядом жарараки приводит к очень резкому снижению кровяного давления, что часто вызывает смерть. Выделить и определить искомый пептид Феррейра не смог.

За эту работу и взялись Кушман с Ондетти. Через два года в их руках был тепротид - пептид, состоящий из девяти аминокислот и оказывающий нужное действие на АПФ. Пептид, который был не выделен из яда, а синтезирован в лаборатории, работал так же. Разумеется, "Бристоль-Майерс Сквибб" сразу начал испытания нового вещества в качестве лекарства для понижения давления - и столь же скоро их закончил, а проект законсервировал. Почему? Все очень просто - тепротид оказался неустойчивым в пищеварительном тракте. Лекарство от давления, которое нельзя давать орально, а надо колоть в вену, не имело никаких шансов на рыночный успех.

Казалось бы, на этом история с ингибиторами АПФ должна закончиться. Но не тут-то было. В 1974 году Кушман прочитал статью об ингибировании карбоксипептидазы А D-бензилянтарной кислотой. Карбоксипептидаза А - это фермент, который тоже отщепляет аминокислоты с самого конца других белков (помните, АПФ откусывает две последних аминокислоты ангиотензина-I). А D-бензилянтарная кислота - довольно простое соединение, которое не должно разлагаться в желудке. Поэтому Кушман и Ондетти решили, что нет ничего невозможного в том, чтобы разработать какое-то низкомолекулярное соединение, которое бы ингибировало АПФ. И тут началось то, что называется "рациональной разработкой лекарств" и сейчас делается при помощи мощных компьютеров и синхротронов, на которых определяется структура белков, а тогда, в 70-е годы, опиралось в основном на мозги рациональных разработчиков. Модифицируя исходную структуру D-бензилянтарной кислоты, проверяя вклад каждой функциональной группы в ее взаимодействие с ферментом и синтезируя все новые и новые производные, Ондетти и Кушман в конце концов сделали каптоприл - молекулу, в которой от исходной кислоты осталось всего ничего, зато ингибировала АПФ она со свистом. Дальнейшие исследования показали, что сульфгидрильная группа в каптоприле расположена таким образом, что тесно связывает ион цинка в активном центре АПФ и инактивирует его. Дальше - хэппи-энд: каптоприл оказался идеальным лекарством, ибо его можно было принимать орально, и был одобрен к применению в 1981 году. Были созданы многие производные, которые оказались эффективным не только от давления, но сейчас используются и при сердечной недостаточности, и при инфарктах, и при диабете для предохранения почек...

Ну должна же и от фармацевтических фирм быть человечеству какая-то польза?..

Ссылки:

1. http://www.laskerfoundation.org/ - официальный сайт Фонда Ласкера.

Обратно к списку заметок